傳染性病毒具有多種形狀和大小，并使用略有不同的攻擊機(jī)制使人類和動物患病。但是所有病毒都有一個共同點(diǎn)：它們只能通過在另一生物（其宿主）的細(xì)胞內(nèi)復(fù)制來造成損害。

病毒如何誘騙宿主細(xì)胞復(fù)制病毒的這一廣泛而基本的過程吸引了科羅拉多州立大學(xué)的一組科學(xué)家數(shù)年。生物化學(xué)與分子生物學(xué)系的Monfort教授Tim Stasevich實(shí)驗(yàn)室與化學(xué)與生物工程學(xué)系的Brian副教授的實(shí)驗(yàn)室之間的合作旨在以視覺細(xì)節(jié)和數(shù)學(xué)精度理解：病毒攻擊策略的所有方面，包括病毒如何侵入宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)制造機(jī)制。他們的工作得到美國國立普通醫(yī)學(xué)研究所和WM Keck基金會的資助，可以為預(yù)測和抗擊各種病毒性疾病提供見識。

該小組有史以來第一次在宿主細(xì)胞的單分子水平上顯示出這種宿主攻擊過程中的重要機(jī)制，并且他們在計(jì)算模型中重現(xiàn)了這些行為。他們的新實(shí)驗(yàn)和模型發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》上，以前所未有的細(xì)節(jié)揭示了病毒如何啟動遺傳物質(zhì)向蛋白質(zhì)的翻譯。

劫持宿主

由于病毒沒有編碼自己的復(fù)制機(jī)制，因此它們會通過竊取稱為核糖體的細(xì)胞機(jī)器來劫持其宿主細(xì)胞，而核糖體對于從RNA中的遺傳物質(zhì)制備蛋白質(zhì)至關(guān)重要。許多病毒基因組包含稱為內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES）的特殊RNA結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)從宿主捕獲核糖體，迫使這些核糖體制造病毒蛋白。

研究人員知道，當(dāng)與IRES相關(guān)的RNA翻譯發(fā)生時，該病毒成功地控制了宿主的核糖體。CSU的研究人員發(fā)明了一種生物傳感器，它在單個活細(xì)胞中發(fā)生病毒翻譯時會亮藍(lán)色，而在正常宿主翻譯時會亮綠色。這種設(shè)計(jì)使他們可以實(shí)時區(qū)分正常宿主過程和病毒過程。

該傳感器結(jié)合了與宿主核糖體相互作用并竊取宿主核糖體的病毒（不是整個病毒）的相關(guān)部分，以及兩個獨(dú)特的蛋白質(zhì)標(biāo)簽，這些蛋白質(zhì)標(biāo)簽在RNA翻譯后即刻發(fā)光。第一作者和研究生Amanda Koch花費(fèi)了一年多的時間開發(fā)該傳感器，旨在同時研究宿主蛋白RNA的翻譯和與病毒相關(guān)的RNA的翻譯。

芒斯基小組的博士后研究員路易斯·阿奎萊拉（Luis Aguilera）建立了詳細(xì)的計(jì)算模型來復(fù)制科赫的熒光顯微鏡視頻。通過從數(shù)十種假設(shè)和數(shù)百萬種可能的組合的角度分析科赫的數(shù)據(jù)，阿奎萊拉發(fā)現(xiàn)了生物化學(xué)家無法直接看到的復(fù)雜的生物化學(xué)機(jī)制。他的模型表明，健康的人類RNA和病毒RNA在活躍表達(dá)蛋白質(zhì)的狀態(tài)和沉默蛋白質(zhì)的狀態(tài)之間都會波動。

細(xì)胞壓力

除了檢查正常細(xì)胞中的病毒翻譯外，科赫的生物傳感器還使研究人員可以觀察細(xì)胞在受到病毒攻擊時受到的不同類型壓力的影響，以及正常，病毒翻譯的方式，位置和時間的增加或減少。Koch的顯微鏡數(shù)據(jù)與Aguilera的計(jì)算模型的整合表明，正常翻譯和IRES介導(dǎo)的翻譯之間的關(guān)系主要是單方面的-在健康細(xì)胞中，正常翻譯占主導(dǎo)，但在壓力下的細(xì)胞中，IRES翻譯占主導(dǎo)。

Stasevich和Munsky團(tuán)隊(duì)設(shè)想，將其獨(dú)特的生化傳感器和詳細(xì)的計(jì)算分析相結(jié)合，將提供強(qiáng)大的工具來理解，預(yù)測和控制未來的藥物如何抑制病毒翻譯而不影響宿主翻譯。

未來的COVID-19應(yīng)用

隨著研究人員對未來的展望，他們將目光投向了COVID-19。盡管SARS-CoV-2不包含IRES，但根據(jù)Koch的說法，“我們的生物傳感器是模塊化的，可以輕松整合SARS-CoV-2的各個部分，以探索其在感染過程中如何獨(dú)特地劫持宿主復(fù)制機(jī)制。更重要的是，我們可以研究病毒如何悄悄越過其宿主感染許多細(xì)胞并使我們生病的細(xì)微差別。”